【广州日报】中山一院许杰团队破解细胞膜的“脆弱密码”

      近日，中山大学附属第一医院（以下简称“中山一院”）许杰研究员团队在细胞死亡领域取得的重要成果在《自然》（Nature）发表。据悉，研究团队联合美国罗格斯大学科研人员，研发全球首台高通量机械张力刺激系统，通过大规模遗传筛选，鉴定了细胞死亡过程中调控膜破裂的关键蛋白NINJ1，为控制脓毒败血症等系统性炎症反应中细胞死亡引发的炎症因子风暴提供了新靶点和新思路。

研究成果发表于国际顶尖学术期刊《自然》

      原创研制全球首台高通量细胞拉伸系统

      细胞膜维持着细胞内外环境的稳定，但当细胞遭遇外力挤压、血流冲击或组织拉伸时，细胞膜可能会破裂，并将细胞内容物（如DNA、炎性分子）倾泻而出，引发周围细胞的强烈反应。

      这种被称为“质膜破裂”的现象，不仅是多种细胞死亡的最终结局，更是免疫激活、组织损伤乃至炎症风暴的重要触发点。然而，一直以来科学界并不知道，细胞膜究竟是“被动”破裂的，还是细胞自身有“开关”在控制？许杰指出，长期以来医学界一直存在着未解问题：当机械力过强时，是什么决定了细胞膜是否会被“撕裂”？是否有专门的调控因子参与这类极端应激反应？

      为了回答这一问题，许杰团队测试了多种给细胞施加机械张力的方法，试图用此来进行大规模遗传筛选。但由于平台没有相关的设备，而且市场上的细胞拉伸系统都只能同时进行几个实验，远不能达到同时进行三四百个实验的要求，团队决定从零开始，自主设计开发新设备。

      自2020年底起，许杰团队开始着手设计和制造一个基于PDMS薄膜的384孔拉伸系统。团队花了近两年的时间，经历五次迭代，最终研发出能对大规模细胞群施加均匀机械力刺激的原型机——高通量机械张力刺激设备。利用这一设备，团队对几千个人类多跨膜蛋白进行系统性敲低筛选，找出那些能增强或减弱细胞膜在拉伸状态下的完整性的基因。

      NINJ1是控制细胞膜是否更容易破裂的“开关”

      经过多次实验，研究团队发现一种名为NINJ1的蛋白质是控制膜细胞是否容易破裂的关键因素。细胞膜的破裂不完全是外力的结果，而是细胞自身存在着主动调节膜结构“脆弱性”的机制。

      为了进一步明确NINJ1对细胞膜本身的力学特性影响，研究团队通过GPMV模型（巨大质膜囊泡）和显微吸引实验发现，NINJ1的减少会显著提高细胞膜的抗破裂能力，而NINJ1的过表达会使膜在外力下更容易发生破裂。简单来说，当NINJ1活跃时，细胞膜在压力下更容易破裂；当它被敲除时，细胞膜的抗压能力就大大增加。

许杰研究员（左）指导团队成员实验

      许杰介绍，研究开发的高通量力学刺激平台可广泛应用于其他机械敏感相关基因筛选以及机械力相关疾病的新药筛选和开发。在临床层面，NINJ1可能成为调节相关组织损伤、过度炎症反应乃至自身免疫疾病的新型靶点。例如，在肺损伤、脓毒败血症或肿瘤微环境中，用小分子药物或纳米抗体限制NINJ1活性可能有助于抑制炎症风暴。

      中山一院精准医学研究院许杰研究员为最后通讯作者、中山一院副研究员向芙莉、美国罗格斯大学化学与生化系助理教授师征为共同通讯作者。中山一院博士生朱云峰、硕士生肖芳，罗格斯大学博士生王一凌，中山一院博士生王玉芳、硕士生李嘉琳、博士生钟冬梅为共同第一作者。

文/记者 徐依励 通讯员 彭福祥 章智琦

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报道时间：2025-06-13